Колишнього лідера «Аль-Каїди» Усаму бен Ладена, який став відомий світу після нападів на Всесвітній торговий центр 11 вересня 2001 року було вбито 1 травня 2011 року в результаті секретної операції спецназу США в місті Абботтабад в Пакистані. На посаді керівника терористичної групи Бен Ладена замінив Айман аль-Завахірі. А наприкінці лютого 2012 року влада Пакистану зрівняла з землею будинок, в якому довгий час Бен Ладен переховувався.
Радикал американського походження Анвар аль-Авлакі був ключовим лідером єменського відділення «Аль-Каїди». Авлакі вбили 30 вересня 2011 року під часу обстрілу американського безпілотника. Авлакі був ціллю США впродовж 20 років, проте до 2011 року йому вдавалось уникати загибелі. Авлакі був радикальним священнослужилем та проповідував насильницький джихад проти США. Його лекції поширювались в Інтернеті й через них відкрили більш як 12 розслідувань щодо тероризму в Великобританії, Канаді та США. Вбивство Авлакі вважається спірним, проте, адміністрація Обами наполягає, що вбивство американського громадянина без суду було законним.
Громадянин Саудівської Аравії та голова операцій «Аль-Каїди» в Пакистані Абу Хафс аль-Шахрі був убитий у вересні 2011 року у ході американської операції проти терористичної мережі в пакистанському регіоні Вазірістан. Приблизно в час його смерті голова ЦРУ Девід Петреус заявив Комітету з розвідки парламенту, що «Аль-Каїда» стала набагато слабшою, ніж 10 років тому, хоча все ще залишалася загрозою. «Великі втрати у вищому керівництві «Аль-Каїди» створили важливе вікно вразливості для груп в Афганістані та Пакистані. Використання цього вікна потребує постійних та цілеспрямованих зусиль», – зазначив він.
Безпілотник під управлінням ЦРУ 22 серпня 2011 року також вбив у Пакистані керівника операцій терористів Атія Абд аль-Рахмана. New York Timesповідомило, що «американські офіційні особи описали смерть Рахмана, як таку, що мала особливо важливе значення в порівнянні з іншими високо посадовцями «Аль-Каїди», яких було вбито, оскільки він був одним з лідерів нового покоління, чия мережа сподівалася взяти на себе більше контролю після смерті Бен Ладена».
3 червня 2011 року американський безпілотник вбив командувача кашмірського військового угруповування «Харакат-уль Джихад аль-Ісламі» (Harakat-ul Jihad al-Islami) та лідера операцій «Аль-Каїди» в Пакистані Ільяса Кашмірі в Південному Вазірістані.
Ударом американського безпілотника, за повідомленням ЗМІ, 5 серпня 2009 року було також вбито лідера пакистанських талібів Байтулла Мехсуда під час його перебування на лікуванні в племінних районах Пакистану. За місяць до вбивства американські військові назвали Мехсуда, якого звинувачують у вбивстві колишнього прем'єр-міністра Пакистану Беназір Бхутто, «найбільшою проблемою в Пакистані, і людиною, яка поставила свою 176-мільйонну країну в центр війни Заходу з терором».
Спецназ США вбив Салеха Алі Салех Набхана 14 вересня 2009 року під час денного рейду їх конвою по цілях «Аль-Каїди» в південному Сомалі. Повідомлялося, що Набхан організував бомбардування ізраїльського готелю та ракетний удар по ізраїльському літаку в Момбасі (Кенія) в 2002 році, а також грав важливу роль в нападі на американські посольства в Кенії та Танзанії. New York Times інтерпретувало цю операцію як відхід від традицій використання крилатих ракет та бойових вертольотів за Джорджа Буша для ударів по підозрюваним терористам в Сомалі. За словами видання, такі зусилля з боку адміністрації Обами здійснюються для того, щоб «перейти до більшої дальності та уникнути загибелі цивільного населення».
Лідер операцій «Аль-Каїди» в Афганістані Саїд аль-Масрі загинув під час американського ракетного удару в Пакистані в травні 2010 року. Американський чиновник охарактеризував Масрі, також відомого як Мустафа Абу аль-Язід, як «головного керівника операцій «Аль-Каїди», який має вплив на все від фінансів до планування операцій» та «провідного керівника поряд з бен Ладеном та Завахрі». 11 вересня 2001 року Масрі у приватному порядку виступив проти атак на США оскільки боявся реакції США.
18 лютого 2010 року американський безпілотник в Північному Вазірістані знищив Мохаммада Хаккані, який був сином пов’язаного з «Аль-Каїдою» та Талібаном бойовика Сіраджуддіна Хаккані.